正德十六年(1521年)，正德帝驾崩，张太后眼见皇位无人继承，不得不听从内阁建议，将正德的堂弟过继过来当儿子，扶他坐上皇位，即嘉靖帝。
嘉靖拜张太后所赐，由地方藩王转身为皇帝，一场争权斗争也就此开始。嘉靖皇位还没坐热就嘟囔着：“我有父母，凭什么让我当别人的儿子?”还吵着要让自己的母亲进宫，不然就不当这个皇帝。张太后没办法，只好请嘉靖的生母进宫，以藩王妃子的待遇安置。嘉靖对此非常不满，隧尊自己的母亲为皇太后，贬降张太后为皇伯母。从此，张太后老老实实待在后宫，不敢妄言半句。
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嘉靖警告张太后之后，就准备收拾张家。张太后有两个弟弟—张鹤龄和张延龄，二人依仗国舅的身份横行不法，官府却不敢过问。到了嘉靖朝，二人头上没有了“国舅爷”的耀眼光环，那些平时跟他们走动频繁的达官贵人见他们失势，自然换了副嘴脸，跟他们见面连个招呼都不打。
按理说，张家应当懂得收敛才是。可张延龄却昏了头，为了债务纠纷竟动刀杀人。一个过气的前国舅如此嚣张，再不加以惩办，大明国法何在?于是官府一边将张延龄锁拿归案，一边将案情上报朝廷。嘉靖接到报告后，当即下旨让锦衣卫调查此案。
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正巧这时嘉靖有了第一个孩子，宫中举办庆祝活动。张太后乘机前去道贺，准备求他放过弟弟。哪知嘉靖知道她的来意，压根不见她。张太后求见不成，只好垂泪回宫。
不久，有人告发张家参与过谋逆活动，由于害怕事情败露，还曾杀人灭口。对于这样一件捕风捉影的陈年旧事，嘉靖问都不问就把它定性为谋逆案，将张家兄弟打入死牢。消息传入内宫，张太后大惊失色，当即脱下华丽服装，穿上破衣烂衫，提着破草席，径自闯入嘉靖宫中，跪倒在他面前，苦苦哀求他放过张家。嘉靖打量着罪妇打扮的张太后，心头掠过一丝未曾有过的快感，撂下一句狠话：“要我放过你们张家，想都别想!”此话不啻五雷轰顶，张太后听了失声痛哭。
尽管张太后鄙薄嘉靖生母、也冒犯了嘉靖，但她是前朝太后，又是嘉靖的伯母，而且还扶他上位，好歹是他的恩人。嘉靖不念旧情也就罢了，怎能恩将仇报下毒手?他这种极端做法引起满朝大臣非议，就连他的亲信大臣张璁也看不下去了，向他谏言：“陛下欲办张家灭族大罪，而张太后也是张家一员，请问如何处置她?”
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嘉靖听了很不高兴，但仔细一想：张太后确实是道绕不过去的弯，于是下诏撤销张家子虚乌有的谋逆罪名。
张家虽避免了一场灭门大祸，但张鹤龄病死狱中，张延龄身负命案，秋后处决。张璁担心出现尴尬局面，请求嘉靖赦免张延龄的死罪，改判为长期关押，以防张太后绝食自尽。岂知嘉靖要的就是这种结果，便以国法无私、除恶务尽的大道理驳斥张璁建议，维持原判。
张延龄伏法，凶讯传入内宫，张太后终日以泪洗面，不吃也不喝，没过几天便一命呜呼了。