刘琦病死，东吴立即派鲁肃出使刘备，以吊丧为名讨还荆州。在诸葛亮的运筹和安排下鲁肃此行的目的未达到，只讨回一张如同废纸般的文书。上面写了“暂借荆州，以后交付”的空话，鲁肃被逼无奈，还与刘备、诸葛亮三人一起在文书上画了押。周瑜对这一结果切齿顿足。正在这个时候，荆州方面传来刘备甘夫人去世的消息，周瑜一听，喜出望外。他立即设计了一个利用孙权之妹招赘并软禁刘备为人质，进而要挟诸葛亮等交还荆州的骗局。
当鲁肃带着周瑜这封信见到孙权以后，孙权立即批准了周瑜的计划，并指派吕范前往荆州提亲。刘备清楚周瑜的用心，面有难色。诸葛亮却稳操胜券，力劝刘备答应这门婚事。他充满自信地对刘备说：“周瑜虽然颇能用计，但他总难出我诸葛亮所料。只要我略施小计，管保令周瑜一筹莫展。我保证主公既得娇妻，荆州又万元一失。”建安十四年(209年)冬十月，在一切准备停当之后，诸葛亮特派大将赵云带领500军卒随刘备前往东吴结亲。出发之前，诸葛亮交给赵云3个装有妙计的锦囊，并让他贴身收藏好，又如此这般地交待了一番。
刘备一行到达东吴时，赵云拆视了第一个锦囊。于是他唤来500名兵卒，命令他们披红挂彩，到东吴都城南徐采买喜庆礼品和物件，逢人便说刘备入赘东吴的消息，弄得城中百姓人人皆知。孔明的锦囊妙计中还教刘备到东吴后首先拜访孙策、周瑜之妻“二乔”的父亲乔国老，刘备也按计而行。他牵羊担酒，往拜乔国老，叙说特来成亲之事。
乔国老得到这个消息后，便进宫向孙权的母亲吴国太道喜称贺。吴国太闻言大惊，一面派入去请孙权回话，一面派人到城中察看究竟。派出的人很快回来复命，说乔国老所言非虚，新人已在馆驿安歇，500名随行士卒也在城中购买猪羊果品，准备成亲。吴国太为此大吃一惊。等孙权到来时，吴国太气就不打一处来，她捶胸大哭。
孙权知道露了馅，只得如实道来。他说：“许婚乃周瑜之计。只是以招亲为名，赚来刘备，讨还荆州。若刘备不还荆州，就先除掉他。”国太一听，更加怒不可遏，她大骂周瑜说：“周瑜小子无计去取荆州，倒打起我女儿的主意，使出这美人计。如果真的杀了刘备，我女岂不成了望门寡，以后让她如何做人，怎的说亲?这岂不误了她的一生!”乔国者也从旁打边鼓，他说：“如用此计，即便是得到荆州，也会被天下人所耻笑。此事如何行得!”
孙权被训得呆若木鸡，一时语塞。吴国太仍然怒气未消，还在不停地大骂周瑜。乔国老劝她说：“刘玄德乃汉朝皇室宗亲，倒不如顺水推舟，招他为婿，免得张扬出去丢丑。”孙权又不同意。正在孙权与乔国老争论不休的时候，国太又发下了话，她说：我明天要在甘露寺与刘备见面，亲自相亲。如不中意，任你们发落;如果中了我的意，我就作主将女儿嫁她。孙权奉行孝道，心里虽然不情愿，但也无可奈何。
乔国者又将孙权、吴国太要见的事情告诉了刘备，并教刘备好生留意。第二天，吴国太、孙权、乔国老等在甘露寺会见刘备。吴国太一见刘备就大喜过望，对乔国老说：“真吾婿也!”乔国老也说刘备具有“龙凤之姿”、“天日之表”，把刘备大大地夸奖了一番。这样，刘备与孙权之妹的婚事，就由国太作主当场敲定。
原来，孙坚的吴夫人生有四子，长子孙策，次子就是孙权。吴夫人之妹也嫁孙坚为次妻，孙坚次妻生有一子一女，其女名叫孙仁，也就是欲嫁刘备的孙权之妹。孙仁自幼尚好武事，常令侍婢击剑为乐。孙坚的吴夫人已经去世。甘露寺相亲的吴国太就是孙坚的次妻、吴夫人之妹。
刘备与孙仁成亲后，夫妻二人两情欢洽。孙权见弄假成真，又给周瑜去信问计。周瑜也真算得上智能之士，他很快又为孙权策划了盛筑宫室，多选美女，以此娱刘备之耳目，丧刘备之心志，并使刘备与诸葛亮、关羽、张飞等各置一方，分头对付的计谋。这一招还真见效，刘备在孙权布置好的温柔乡里，被声色所迷，再也不提回荆州的事情了。
眼看到了年终，刘备仍无归荆州的意思。赵云急忙按诸葛亮原来的交待，拆视了第二个锦囊。尔后，他按计而行，急见刘备，并告诉刘备说：“今早孔明使人来报，曹操正起兵50万，杀奔荆州，请主公速回。”刘备闻讯即与孙夫人密商，安排了利用元旦到江边遥祭祖先的机会脱离东吴的计划。建安十五年(210年)正月元旦，刘备与孙夫人禀明国太，声称到江边祭祖，瞒着孙权等人，便踏上回荆州的艰难路程。当孙权得知刘备已经离去的消息后，立即命将追赶。
后来，他仍放心不下，又派出第二批人马，并将自己所佩宝剑赐于部将，命令他们一旦追上，先斩刘备与其妹孙仁。原来周瑜对刘备也早有提防，他也派出将领统率3000人马在去荆州的路上驻扎拦截。这样一来，刘备的处境就十分险恶，前有周瑜部下的堵截，后有孙权派出的两批追兵。在这种危急的情况下，赵云在拆视了第三个锦囊之后，就搬出了孙夫人，孙夫人以国太爱女、孙权之妹的特殊身份，好歹对付了第一批追兵和周瑜布置的队伍。
最后，刘备等终于在诸葛亮的巧妙安排和接应下，化险为夷。正当刘备、诸葛亮等舍步登舟逆水而上的时候，又见周瑜亲自带领无数战船气势汹汹地追来。刘备等见状就弃船上岸，改乘车马前行。周瑜也穷追不舍，登岸继续追赶。当他追至黄州地界时，遭到了埋伏，关云长、黄忠、魏延等大将合力杀来，周瑜被打得大败。
当周瑜下船逃命时，又听到岸上刘备的兵众齐声大叫：“周郎妙计安天下，赔了夫人又折兵。”至此，自作聪明、争胜好强的周瑜的“美人计”破灭。他羞愧恼怒至极，大叫一声，昏死过去。