窦宪大权在握，在朝堂之上唯我独尊，和帝虽贵为一朝少年天子，但对他也是恭恭敬敬。永元四年(92年)，和帝年满十四岁，这一年，十三个郡国地裂，各地都发生了大早或蝗灾。此时的窦太后在后宫“百般节俭行善”，对权势没有什么要求。而利欲熏心的窦宪却按捺不住对皇权的向往，暗中图谋，欲行叛逆。渐渐长大的和帝也不满于窦氏专权，越发向往亲自执掌朝政，于是，窦宪与和帝之间的矛盾逐渐加深，窦宪开始谋划，怎样将自己这个名义上的外甥皇帝除掉，由自己取而代之。窦宪和女婿郭举及其父亲郭璜、穰侯邓叠、邓叠弟弟步兵校尉邓磊暗地里商议要杀害和帝。和帝也敏锐地感觉到了不祥的气息，于是他决定主动出击，出其不意，好好收拾自己那狂妄的舅舅。
前可是在和帝身边， 几乎找不到一位可以信任的大臣和随从，唯能够借助的力量就是身边的那些宦官了。和帝经过细心观察，发现钩盾令郑众“谨慎机敏有心计”，是个很有能力的人。于是，和帝找了一个机会，把自己的想法对郑众和盘托出，郑众当即表示全力支持。当时，窦宪拥兵镇守凉州，一旦京城发生变动，他必然会带兵叛乱。因此，郑众建议和帝，一方面先控制住窦宪在京城的党羽，另一方面调窦宪回京。
随后，和帝以回京辅政的名义下诏命窦宪返京，并指令大鸿胪持节到京城外迎接，并按等级赏赐军中将士。在此过程中他们一直都不露声色，以免引起窦宪的怀疑。郑众暗中笼络不少宦官，等待时机。而和帝身边也还有一位皇室支持者——废太子清河王刘庆。
第就在行动的前一晚，少年和帝彻夜未眠，他亲自御临北宫，命令司徒兼卫尉官丁鸿带领卫兵“屯卫南、北官”，严守城门，不得放任何人出人，以防备窦宪出逃或派人出城求援。随即，和帝下诏令执金吾、五校尉等各率领卫兵，前去捉拿郭璜、郭举父子和邓叠、邓磊兄弟，将他们关人大牢并连夜以重罪处死，悄无声息地解决了窦宪的党羽们。
次日，和帝派谒者仆射直人窦家，当着窦宪的面宣读诏书，将其大将军印绶收回，改封为冠军侯。因为顾念到窦太后的养育之恩和窦宪西征的功劳，和帝并没有严惩窦氏兄弟，而是限令窦亮与宴笃、实景等人各自回到封地，闭门思过，不准滞留京城。等他们回到封地后不久，为绝后惠，和帝又密令逼迫窦宪与窦笃、窦景自杀。窦氏四兄弟中，只剩下没有参与谋反的窦环逃过一死。
和帝在宣官郑众等人的协助下，举铲除 了把持朝政的窦氏兄弟， 从此开始执掌朝政。亲政后，和帝下诏升郑众为大长秋。不仅让他常伴自己左右，还常与他讨论朝中政事。从此，东汉进入了史书上所言“宦官用权自此始矣”的时代。不久，和帝又下诏将郑众册封为鄭乡候，这也是东汉历史上宦官封侯的开始。在和帝的信赖和庇护下，宦官的势力开始强大起来。和帝利用宦官的力量铲除了外戚窦氏，结束了东汉历史上的第一个外戚专权的时代，却也打开了东汉宦官擅权专政的局面。
永元九年(97年)，窦太后去世。多年以来，和帝生母梁小贵人的堂兄梁禅和姐姐梁婚一直在等待时机，一听说窦太后去世的消息，他们立即向当朝的三公哭述，讲出了和帝的真实身世。和帝如梦方醒，这才知晓自已多年来孝顺的却不是自己的亲生母亲。和帝当堂痛哭，遂为自己冤死十四年的生母以礼改葬，谥“恭怀皇太后”，姨妈梁大贵人也同时雪冤，梁氏姐妹被重新安葬在西陵。对于窦太后，和帝念及其多年的养育之恩，决定不降窦太后的尊号，仍然上谥为“章德皇后”，与汉章帝合葬于敬陵。
在和帝 为梁氏姐妹雪冤的同时，在铲除窦氏外戚行动中立下大功的清河王刘庆也上书和帝，请求和帝为自己的生母宋贵人平反。和帝应准，还将外放的宋氏家族全都召回京城，封刘庆的四个舅舅宋衍、宋俊、宋盖、宋暹为郎官，对他们予以重用。