汉武帝晚年之时，特别看重自己的最年幼的儿子刘弗陵，并且打算让小儿子继承帝位。但是，皇帝又担心儿子年纪太小，其生母正值青年时期，唯恐自己驾崩后儿子会被生母操控，于是就狠心将儿子的生母赐死。
前87年，汉武帝驾崩，儿子刘弗陵登基，史称汉昭帝。汉昭帝此时年仅8岁，还是一个需要人照顾的小孩。此时，朝堂上的官员一致决定，让皇帝的姐姐给给鄂邑长公主居住在皇宫中，担负起抚养幼帝的职责。就这样，长公主的地位一时之间无人能比，人人都希望通过她来获得好处。
按照规定，幼帝将在12岁的时候迎娶皇后，并且让长公主主持这件事情。
此时的上官氏仅有6岁，但是她的父亲却充满了野心，一心想要让女儿成为一国之母，于是就先去找自己的老丈人也就是上官氏的外祖父霍光，请求其出面向长公主推荐6岁的上官氏，但是霍光以外孙女年纪太小为由拒绝了这一请求。
她的父亲因此十分生气，转头就去找长公主的情夫丁外人帮忙，并且和对方达成约定，如果6岁的女儿成为皇后，自己一定会让对方升官加爵，丁外人非常高兴，极力向长公主推荐上官氏，就这样6岁的上官氏就顺利进入了皇宫，先是被封为了“婕妤”，1个月后就升为皇后，并且成为了当时最年幼的皇后。
按照当初的约定，上官姑娘的父亲理应报答丁外人，但是自己又没有什么能力，只好再去求在朝堂上极有权势的霍光帮忙，老丈人本就不愿意让外孙女入宫，如今更是不愿意为他们走后门，于是再次拒绝了上官一家，从那时起，她的父亲和长公主都对其怀恨在心。
不久后，她的父亲就联合长公主打算在朝堂上发动动乱，并且借此机会将自己的老丈人除掉。但霍光是何许人也?早早地就知道了他们的诡计，随后将上官一族全部诛杀，上官氏得知家里的惨境后又悲又惧，但是她的外祖父并没有伤害她，并且还打算好好扶持她当皇后。
此时的皇帝刘弗陵深知霍光的权势几乎无人能敌，为了保住皇位，皇帝只好和对方维持好关系。霍光为了进一步把控大权，于是就非常希望外孙女能生下皇子，并且联合其他官员向皇帝上书，建议皇帝为了龙体康健不要宠爱其他妃嫔，只与皇后相伴就可以了。
皇帝表面上同意了大臣们的建议，但实际上并没有这么做。首先皇帝和皇后当时年纪都很小，尤其是皇后还不满10岁，所以皇帝根本不可能和皇后真正在一起。其次，皇帝惧怕皇后的家世，因此更不敢让皇后怀上皇子，所以这就导致上官氏竟然一直都是少女之身。
前74年，刘弗陵去世，并且没有留下任何子嗣，所以接下来谁来继位就成为了一个大问题，霍光和其他大臣商议后，决定让同属于皇室成员的刘贺继任皇位，并且将上官氏尊为太后，此时的她也才15岁。
谁也没想到，仅仅过了27天后，刘贺就因为过度荒淫无道被废位。随后，百官又将汉武帝的曾孙子刘询迎回了皇宫，尊为了皇帝。按辈分来说，新皇帝应该叫15岁的上官氏“祖母”，就这样上官氏又称为了皇宫中的太皇太后。
刘询登基后，一直和自己的皇后许氏关系亲密。但是霍光又想让自己家中的女儿当皇后，于是就派人偷偷将许氏毒死。皇帝因此十分悲痛，从那以后一直希望能早日除掉对方。
在霍光病逝后，皇帝终于找到了机会，下令将他的家族全部处死，但是并没有牵连到皇宫中的上官氏。从此，上官氏彻底失去了母族的权势，也不再问过前朝后宫的事务，一直居住在长乐宫中，直到52岁病逝。在当时很多人眼中，上官氏一生极具尊荣，还掌管了后宫47年，但事实上，她只是众人手中争夺权力的筹码，没有什么实权，更没有一丝自由，实在可悲。