瞿佑生于明经世家，年少时即能诗，颇有诗名，谙熟典故。14岁时其父友人张彦复即兴以鸡为题，让他赋诗。佑当即脱口吟道：“宋宗窗下对谈高，五德名声五彩毛;自是范张情义重，割烹何必用牛刀。”四句诗各自点出四个鸡的典故，格律工整。张拍手称绝，因此诗名远扬。当时著名诗人杨维桢至钱塘，年方14岁的瞿佑见杨的《香奁八题》，即席奉和，俊语叠出，受到杨维桢的赏识，袖其稿而去。瞿佑与当地文人凌云翰亦是忘年交。凌云翰曾作咏梅词《霜天晓角》、咏柳词《柳梢春》各100首，号“梅柳争春”，瞿佑一日之内全部作和，凌云翰惊叹不已，呼瞿佑为“小友”。
洪武时期，由贡士荐授仁和训导，历任浙江临安教谕、河南宜阳训导，后升任周王府长史。永乐年间，因作诗获罪，谪戍保安(今河北怀柔一带)十年。洪熙元年(1425)英国公张辅奏请赦还，先在英国公家主持家塾三年，后官复原职，内阁办事，后归居故里，以著述度过余年。宣德八年(1433)卒。
瞿佑多才多艺，却一生流落不遇，抑郁不得志。他的著作有《存斋诗集》、《闻史管见》《香台集》、《咏物诗》、《存斋遗稿》、《乐府遗音》、《归田诗话》、《剪灯新话》、《乐全集》等20余种。