菲律宾与中国华南隔海相望，自古就是华人移居的重要目的地。明初郑和七下西洋后，中国声威所及，菲律宾的吕宋、苏禄等国都时段时续地同明廷保持着朝贡贸易，但直到16世纪70年代移居菲律宾的华人才逐渐增多。当时明王朝部分开放海禁，而刚刚殖民菲律宾的西班牙对商品和人员极为渴求。华侨的增多也令晚期明帝国与西班牙在菲律宾产生碰撞。
殖民者肆意屠杀旅菲华侨
1565年，西班牙殖民者入侵菲律宾，攻占宿务岛，1571年侵占吕宋，建马尼拉城。西班牙人对菲律宾统治初期，对前往菲律宾的华人采取拉拢政策，因为菲律宾当时的经贸发展要仰赖华人的努力和贸易。但随着华人影响的提升，西班牙殖民者与华人的矛盾开始凸显，并最终导致1603年的大屠杀。
1574年，活跃于福建一带的私人武装头领林凤差点攻占马尼拉，让西班牙殖民者对华人大为恐惧。1593年，菲律宾总督达斯马里纳斯远征摩鹿加群岛，由于他强迫华侨充当桨手，引发不满。途中，达斯马里纳斯所在旗舰上的华侨潘和五等人奋起反抗，将船上包括总督在内的西班牙人几乎尽数杀死(仅12名士兵死里逃生)，随后驾船远走。这次事件后，马尼拉当局煽动排华浪潮。在这一背景下，1594年初，一支中国船队在福建官员带领下，载着士兵和武器到达马尼拉，接回3000名华人。
1603年，菲律宾岛又出现一则传闻：中国皇帝有意占领菲律宾以获取这里的黄金。这一传闻源自一名在吕宋生活多年的木匠，他称吕宋有一机易山，“其上金豆自生”。万历皇帝信以为真，下令福建官员前去勘查。西班牙人本就对中国颇为忌惮，何况菲岛华侨众多，因此疑心中国想“开疆裂土”。随着排华情绪渐浓，西菲当局欲迫害甚至屠杀华侨的意图越来越明显。
1603年10月3日，不愿坐以待毙的华侨爆发大起义，但由于缺少武器和军事经验，他们仅坚持了41天。起义很快演变成一场大屠杀。在当局的煽动和蒙骗下，包括土著、日侨在内的各方力量都参与到屠杀中。据统计，至少2万华侨被杀。
马尼拉忧心明廷报复
大量屠杀华侨对菲律宾本土经济产生致命影响，物资匮乏、经济萧条。当局财政状况严重恶化，甚至需要借贷度日。西班牙人忧心中国商船不再到来，会令遥远的美洲受到波及。更大的恐惧是，他们担心明朝政府会进行报复。西菲当局紧急加强战备，但军队士气低落，口粮严重不足。殖民者只能心惊肉跳地等待，马尼拉笼罩在绝望和萧条气氛中。1604年6月，一批对前途悲观的富人离开马尼拉，举家迁往墨西哥。
西班牙驻菲律宾总督阿库尼亚一面做些表面工作，如部分发还华侨商人的财产，发动幸存者给国内写信，企图证明西班牙殖民者“清白”;一面派特使奎瓦携带致广东、福建两省巡抚和其他官员的函件，于1603年12月10日乘船前往澳门，并趁机刺探中国有否进攻菲律宾打算的军事情报。考虑到澳门的葡萄牙人对中国比较了解，阿库尼亚还写了几封信，详述华侨起义事件，并附上致中国官员函件的副本，让奎瓦分发给澳门的司令官、主教、在政务方面有着较大发言权的耶稣会教士等。
奎瓦一行因遭遇风暴于1604年2月折返马尼拉，2月25日又由150名西班牙士兵和一名神父陪同再赴澳门。但葡萄牙人出于打击贸易竞争对手的考虑，始终未将函件转交中国方面。
万历王朝做出荒唐决定
奎瓦等抵达澳门的消息传到漳州，有经常往来漳州和马尼拉的中国富商到澳门与其会见，答应把函件转交中国官员，设法动员华侨继续贸易。奎瓦在澳门了解到，明朝政府已获悉屠杀事件，但全国平静，没有集结舰只进攻马尼拉的迹象。获得这个重要情报后，奎瓦购买了一批军事物资，于5月回到马尼拉。
奎瓦带回的消息令西菲当局忧惧大减，但直至1605年5月，西班牙人望眼欲穿的华商船只仍难觅踪影，相反却从澳门传来消息，中国已经集结一支军队，准备前来兴师问罪，一时间又使西班牙人惊惧不已。事实上，尽管明朝当局了解了事件真相，但它一贯把移民国外的华侨视为贱民，因此仅写了一份《谕吕宋檄》，于1605年5月底、6月初由中国贸易船队中一名船主带到马尼拉，分交菲律宾总督、马尼拉最高法院和马尼拉大主教。檄文未对屠杀行为进一步严加追究，只要西班牙殖民当局保证华侨今后生命财产的安全，并宣布对殖民者“不忍加诛”，“其海外戕杀姑不穷治”，要求西班牙方面“当思皇帝浩荡之恩，中国仁义之大”。
明朝未出兵讨伐还有当时现实条件的限制。在西班牙屠杀华人大致同一时期，大明王朝进行了三场大规模战争：在西北的宁夏，西南的播州，特别是从万历二十年(1592)开始的长达7年与日本在朝鲜进行的战争。这三场大战明朝都取得胜利，但国家军事和财政能力损耗极大。
郑氏父子曾欲出兵
明朝的纵容使得殖民者对菲律宾华侨的欺压更加有恃无恐，绝境中的华侨不堪其苦。1639年，华侨再次发动起义，并坚持近4个月。这一次，西班牙殖民者彻底杀红了眼，无数华侨平民包括虔诚的天主教徒死于屠杀。
得知菲律宾华侨的悲惨处境后，1657年，坚持抗清的明朝大臣郑成功致函爪哇岛巴达维亚的一名华侨，要求他停止与西菲当局进行贸易。他还提出要率兵攻取菲律宾，以示惩罚。1662年，郑成功攻下台湾后，派人向菲律宾总督下书，谴责其杀戮掠夺华侨的罪行，严令其改邪归正。
面对郑成功的威胁，西班牙人反而进行了第三次对华侨的集体屠杀。郑成功闻讯大怒，他一面抚恤逃到台湾的华侨，一面组织筹备军队，于是菲律宾岛上再度风声鹤唳，人人自危。当时荷兰人也威胁着西班牙人在菲律宾的地位，岛上菲律宾人反西起义频发，西班牙殖民者感到回天乏术，随时准备撤离。
但郑成功尚未出兵就出现内乱，不久郑成功病逝。他的儿子郑经接着治理台湾，并派人同西班牙殖民当局交涉。据说郑经在1670年和1671年两次准备征讨马尼拉，但因各种因素而未能出兵。