薛崇简是太平公主与驸马薛绍的次子，其长相也酷肖乃母，宽宽的额头，大大的眼睛，浓浓的眉毛，高高的鼻梁。幼年即与表哥李隆基关系匪浅，薛崇简、武崇训、武延宁、李成器、李隆基并称为五王。
唐中宗复位，太平公主和其子薛崇简，配合相王李旦的三儿子李隆基发动政变，一举诛灭了韦后与安乐公主，彻底粉碎了安乐公主的“皇太女”梦。太平公主本来最喜爱薛崇简这个儿子，但后来与薛崇简政治上的不和而经常鞭打薛崇简，所以，薛崇简心里对母亲太平公主是怨恨的，但敢怒不敢言。
公元713年，太平公主逃入深山，请求侄儿放自己一条生路，太平公主被围时，曾向其兄时为太上皇的李旦求助，李旦为其向李隆基求情，未允，遂被赐死。有说李隆基曾暗示薛崇简，要不要放过太平公主。
薛崇简
他也不忍杀小时候最疼他的姑母，想借着表弟薛崇简的关系偷偷放过太平公主，但薛崇简对母亲积怨已深。他也没有为母亲求情，一番义正言辞，李隆基也无奈，下令赐死太平公主。此时，太平公主约五十出头，其诸多儿女(薛氏、武氏)只有薛崇简一家被饶过，被玄宗特免，官复原职，并赐姓“李”。
正史记载中的薛崇简至太平公主事败后便销声匿迹，似乎受到玄宗荣养，实则不然，其墓志《大唐故袁州别驾薛府君墓志铭并序》中纪录显示，在公主事败后，薛崇简随即被送出长安，出为蒲州别驾，寻坐事谪居于溪州数年，谪居中。
其妻方城县主武氏(梁王武三思女)于开元十年病逝于溪州;妻亡后不久，起复为袁州别驾，但因心情郁闷、怀才不遇，薛崇简在开元十二年九月二十三日病逝于袁州官舍，十四年葬于黄山之原。