胡亥连连点头称是，急急地问：“卿有何高见，但说无妨。”
赵高略一思忖，目露凶光，面显杀机：“陛下唯有严刑峻法，将有罪之人连坐诛族，对心怀不满的大臣及诸公子逐一打击，同时提拔陛下的心腹，安排要职。这样一来，‘才可保您高枕无忧，肆志宠乐矣!”胡亥对赵高早已深信不疑，立刻采纳了他的意见，将生杀大权一并交付给他。一时间，咸阳城内腥风血雨，魂号鬼哭，惨无人道的屠杀拉开了序幕。
赵高第一个开刀的就是蒙氏兄弟。蒙恬、蒙毅在始皇生前颇受重用，屡建奇功，在朝中也权高位尊，因此是赵高平生最忌之人。他“日夜毁恶蒙氏，求其罪过，举劾之”。胡亥的叔父知道了赵高欲杀蒙氏兄弟，赶忙进宫劝阻二世，认为诛杀忠臣乃亡国之举。无奈，利令智昏的胡亥根本听不进去，以“先帝欲立太子而蒙毅阻拦，实属危害社稷之举”的罪名，迫蒙毅自杀。随即赵高又遣使阳周追逼蒙恬，蒙恬悲愤难当，大声疾呼：“我何罪之有，无过而死乎？”遂吞药自尽。可怜一代名将没有捐躯疆场，却惨死在无耻的阉奴之手。
除掉蒙氏兄弟后，赵高的心病去了一半，便将谋杀的矛头转向了秦朝的宗室。据史书记载，赵高一次就在咸阳杀掉了胡亥的12个兄弟，将10名公主碾死于杜邮(今陕西咸阳市东)。公子将、间、昆弟三人，被囚在内宫，赐死前，皆痛哭流涕，仰天大叫：“吾无罪”惨不及言。另一公子嬴高，见众手足都死于非命，知道赵高不会放过自己，便想逃亡，却又怕连累亲族，遂提出为父皇殉葬的要求。赵高就向胡亥报告说：“现在众人整天提心吊胆，自顾不暇，已经毫无犯上作乱之心。”胡亥大悦，对他深表欣赏。接着，赵高又排挤掉不少敢于直言进谏的官员，安插了大批亲信。他的兄弟赵成，封为中车府令；女婿阎乐，当上了咸阳县令。为了堵塞群议，防止二世与其他人接触，进一步把他控制于股掌间，赵高又编造谎言说：“天子之所以尊贵，就在于要随时保持自己的威仪，使人只闻其声，不见其形。陛下年纪还轻，如果在众臣面前不经意地暴露了弱点，恐为天下人耻笑。故陛下不如居内朝处理政事，由微臣等人一旁辅佐。这样，人人都会称颂皇上的圣明。”昏庸无知的胡亥乐得把朝野大事交给赵高代理，于是不再上朝，一味寻欢作乐，决断之权大部落到了赵高的手中。随着权力的扩大，赵高的野心也不断地膨胀。他不再满足于只做一名郎中令，而将眼光转向了一人之下、万人之上的丞相之位。因此，除掉李斯在他的心目中显得日益迫切了。
当时的秦朝已是危机四伏，自秦始皇以来的暴政到了胡亥之世更加变本加厉。“税民深者为明吏”，“杀人众者为忠臣”。沉重的徭役赋税和残酷的苛政刑法，使人民苦不堪言；六国的旧贵族们也日夜谋划着复辟江山。各种复杂的矛盾交织在一起，终于点燃了反秦的熊熊烈火。农民领袖陈胜、吴广首先在大泽乡(今安徽宿县东南刘村集)揭竿而起；旧贵族的势力也很活跃，他们纷纷招兵买马，企图利用农民力量达到复辟目的；秦朝的小官吏如刘邦等人，由于不满秦的统治，也加入了起义的队伍。虽然他们心怀各异，但由于眼前利益一致，因此很快就形成了一股强大的力量，所向披靡，极大地震撼着秦室的根基。
李斯面对危局，心急如焚，屡次想进见二世，二世只是不许。赵高见此情形，假意问李斯：“现在关东反叛的盗贼如此嚣张，但皇上仍然声色犬马，毫不关心。我本想劝阻一番，无奈位卑言微。丞相乃先帝重臣，说话有份量，为何不进谏呢？”李斯苦笑摇头：“我何尝没有想过。只是现在陛下常居深宫，很难见到，我找不到机会啊。”赵高见李斯已上钩，心下窃喜，表面却不动声色：“只要丞相肯进言，卑职一定留心，瞅到皇上有空闲，立即来禀报。”李斯自是感激不尽。。
赵高深知胡亥已沉湎于酒色而不能自拔，当然就十分反感别人在他玩兴正浓的时候来打扰。于是，每当看到胡亥歌舞狂欢，与众姬妾厮混时，赵高就派人通知李斯：“皇上正闲着，可以奏事。”李斯赶忙去求见，一连几次，都是如此。二世非常恼怒，破口大骂：“李斯这老贼，竟敢拿朕寻开心!我闲着的时候他不奏事，偏我宴饮正酣之时再三扫我兴致。难道是看朕年轻，瞧不起朕吗。”
赵高在一旁，立即应声说：“哎呀!如果丞相真这么想，那就糟了！沙丘之谋，丞相也是参与者。现在，陛下做了皇帝，他却没捞到多少好处，必定怀恨在心。大概他是想让陛下实行分封，立他为王呢!”赵高见胡亥的脸色越来越青，压低了嗓门，轻轻叹道：“另外，还有一事，陛下不问，臣还不敢直言相告。”胡亥见他欲言又止，立时引起了警惕，厉声问：“莫非又与李斯有关？”赵高拜了两拜，接着说：“丞相的长子李由现任三川郡守，造反闹事的贼子陈胜等人与丞相本是同乡。正是因为这层关系，所以盗贼们经过三川的时候，李由也不组织攻击，致使事端越闹越大。臣还听说李由与陈贼有过书信往来，由于还没有得到真凭实据，才不敢贸然奏知圣上。”胡亥正在气头上，闻之雷霆大发，立刻就要审办李斯，并当即派人去调查李由通盗一事。李斯知道后，才恍悟自己中了赵高的圈套。他上书给二世，一面申诉自己的冤屈，一面指出赵高“有邪佚之志，危反之行”，提醒二世当心。
然而此时的胡亥，早就被赵高完全迷惑，视其为股肱心腹，尽忠贤臣。他将李斯的申诉书交给赵高过目，嘱其小心。赵高佯作悲伤，凄凄惨惨地说：“丞相父子谋逆之心已久，所担心的就臣一人。臣死不足惜，只是担心陛下的安危。”这几句“赤胆忠心”之言，使胡亥大为感动。他安慰赵高道：“爱卿不必挂心，有朕在，谁敢动你。”自此赵高更加肆无忌惮。
过了几日，李斯邀同将军冯劫和右丞相冯去疾联名上奏二世，建议暂停阿房宫的工程，减少边区戍守和转输，以缓解民愤。二世对李斯本就有怒气，这下一触即发。他咆哮道：“这些都是先帝开创的功业，必须继续从事!如今我才即位两年，就蜂盗并起，完全是因为你们镇压不力所致，却想罢先帝之所为。你们身为两朝重臣，上无以报先帝，次不为朕尽忠，还有何资格占着丞相、将军的位子!”说罢，下令将他们交付司法官审办。
冯去疾、冯劫非常痛心，为了不受羞辱，不久便在狱中含恨自杀。胡亥派赵高审讯李斯父子谋反的案件，包藏祸心的赵高马上露出了魔王般的本性。他天天严刑逼供，直打得李斯皮开肉绽，体无完肤；李斯实在受不住，只得招了假供。他之所以不自杀，是因为自思有雄辩之才，又是秦王朝的有功之臣；而且，自己也的确没有谋反，说不定通过上书二世就会赦免他。可是天真的李斯哪里知道，进谏之路已完全为赵高一党把持，申诉书全落人了赵高手中。恣意妄为的赵高轻蔑地将书撕个粉碎：“囚犯还有资格上书!”为了堵住李斯曲嘴。他派自己的亲信扮成御史(监察官)、谒者(官名，为国君掌管传达)、侍中(官名，秦时设五人，往来殿内、东厢奏事)，轮番提审。若李斯以实情相对，则施行拷打，直到李斯坚持假供不再改口为止。后来二世真的派人来审讯他，李斯以为还是和以前一样，就仍以假口供对之。胡亥看到口供后，以为李斯真想谋反，对赵高感恩戴德：“如果不是爱卿，朕几乎被丞相出卖了!”等到调查“李由通盗”的使者到三川时，李由已为项梁带领的起义军所杀。赵高见死无对证，便又欺骗二世说已将其就地正法。
二世二年(公元前208年)七月，经过一系列精心策划，李斯的罪名终于被赵高罗织而成，再也无法改变了。奔赴腰斩刑场的李斯，悔恨交加却为时晚矣。当年沙丘之谋，他如果不贪求一时私利，又何至于落得今日的下场呢？胡亥的昏庸，赵高的阴毒，都是他始料不及的。这位功过参半的丞相；临死前已敏锐地嗅到了秦必亡的气息：“今反者已有天下之半矣，而心尚未寤也，而以赵高为佐，吾必见寇至咸阳，麋鹿游于朝也。”大秦的气数，在胡亥与赵高的统治下，已丧失殆尽。