南京地区戏曲活动最初进入繁荣时期的当属明代。这首先与朱元璋的大力提倡密切相关。《明史·乐志》记载，朱元璋用膳时，喜欢听乐府、小调和杂剧。他不仅在宫中设立教坊司，负责宫廷歌舞戏曲，还专门制定了法律来规范艺人活动，并且要求戏曲中要多演“义夫节妇、孝子贤孙，劝人为善”。皇帝如此重视，民间自然大盛，更何况追求精神愉悦是人的一种本性。
有明一代南京地区最有名气的戏曲家当数徐霖、陈铎、纪振伦、黄方胤等人。
徐霖（1462—1538），字子仁，号髯仙，是明代著名文学家、戏曲艺术家，原籍松江，6岁时随兄定居南京。他博览群书，致力戏曲创作。他的代表性戏曲作品主要有《三元记》、《枕中记》、《柳仙记》、《留鞋记》、《梅花记》、《种瓜记》、《两团圆》、《绣襦记》等，可惜大多散佚，今仅存《绣襦记》。《绣襦记》故事本于唐人小说《李娃传》，徐霖进行了再创作，新增内容和情节冲突突出了女主角的独特个性和对爱情的忠贞不渝，很有特色，在南京地区常年演出，经久不衰。
陈铎，字大声，号秋碧、七一居士，生卒年不详，明武宗正德年间前期与之前大致是他最为活跃的时期。他原籍江苏邳县，祖上于明初迁居南京。曾祖父陈文是明代开国功臣之一，封睢宁伯；祖父陈政，官中府都督，也是朝廷高官，相当于今大军区司令员。陈铎博学能文，熟通经史，风流倜傥，豪放不羁，家中常常是高朋满座，大家在一起斟音协律，制曲填词，每创作完一首后，便亲自弹唱，教坊中人听了后无不“为之骇然”，敬佩不已，称他为“乐王”。其散曲集有《梨云寄傲》、《秋碧乐府》、《月香亭稿》、《滑稽余韵》等，其中《滑稽余韵》讴歌普通劳动者的劳动和技艺，表达自己对下层劳动人民生活的困苦以及日常劳作的辛苦的深厚同情。另著有传奇剧一出，可惜佚失。
纪振伦是土生土长的南京人，主要活动于明万历年间。别署秦淮墨客。他一生编写、修改、订正过很多传奇、小说，可惜大多散佚，今天能见到的有《七胜记》、《折桂记》、《霞笺记》、《霄光记》、《双杯记》等，这些作品情节曲折，引人入胜。
黄方胤，字醒狂，号方儒，生卒年不详。他也是南京本地人，父亲任职于南京吏部。黄方儒家中书斋题名曰“陌花轩”，其著作除了《陌花轩词》外，还有《陌花轩杂剧》一组，收杂剧《倚门》、《再醮》、《淫僧》、《偷期》、《督妓》、《娈童》、《惧内》等7种。黄方儒的杂剧大多描绘的是市井敝俗，唱词腔调纯属下里巴人，特别受下层重体力劳动者的喜爱，艺人在民间草台演出时，往往是人声鼎沸。尤其是在乡间演出之时，太阳不曾落山，方圆几十里的男女老幼便已早早赶至。
还有一位身份比较特殊的，朱元璋的第十六子朱权，世称宁献王。他博学好古，懂佛学、老庄之学，尤工戏曲，著有《太和正音谱》，一直流传至今。另创作杂剧12种。不过他生活在南京的时间并不长，这里就不多说了。