刘秀即位后，却未定国都，定都何地呢?当时，人们心目中的重心当然是长安，但长安不可能在短期内夺到手，刘秀在河内郡徘徊一月有余，最后确定定都洛阳。他首先派兵占据了五社津(今河南巩县北)等要塞，以防荥阳以东的割据势力前来争夺，然后，下令包围洛阳。当初，刘玄去长安时留李轶、朱鲔守洛阳，这两个人都曾劝刘玄杀掉刘縯，是刘秀的仇人。李轶愿归降，刘秀说，他为人诡诈，反复无常，把李轶的信交给太守、郡尉一级官吏传阅，说对这种人要引起警惕。
消息很快被朱鲔知道了，他觉得李轶的行为是要出卖他，于是就派人刺杀了李轶。朱鲔刺杀李轶，引起洛阳军中的混乱。刘秀一箭双雕，既分化瓦解了敌军，又借刀除掉了仇人。当洛阳被包围以后，刘秀派原朱鲔部下廷尉岑彭劝朱鲔投降，朱鲔在城上回答：“我知道自己罪过太深，不敢投降。”刘秀说：“干大事的人不计较小的怨恨。朱鲔要是现在投降，可以保住官爵，怎么会杀他的头昵?我对着面前的黄河发誓，绝不食言!”岑彭又去转达刘秀的话，朱鲔不相信，从城上放下一条绳索，对岑彭说：“你的话当真，就顺着绳索上来，”岑彭抓过绳子就上去了。朱鲔见无欺诈，就答应了投降，并把自己捆了起来，要岑彭陪他去向刘秀请罪，刘秀亲手给他解了绳子，要岑彭连夜把他送回洛阳。第二天一早，洛阳的守军就大开城门，全部投降了刘秀。刘秀任命朱鲔为平狄将军，并封他为扶沟侯。
刘秀严禁军队进城暴横抢掠，将军萧广违犯军纪，纵兵横暴，处了死刑，洛阳很快安定下来。
刘秀成事，或多或少、或明或暗地利用了赤眉起义军，刘秀即位后，二者从合作者变成敌人。赤眉军是一帮流寇，没有战略眼光，因而抢了一城、吃了一地，即放弃再迁往别的地方。在流动过程中一路受到追击阻截，损失惨重。
建武三年(公元27年)正月，赤眉军至宜阳，已疲惫不堪，突然发现刘秀亲率大军早己等在那里，一时不知所措，投降了刘秀，把在长安得到的传国玉玺也交给了刘秀。这时的赤眉军尚有十余万人，兵甲器械堆放在宜阳城西与山一般高。刘秀下令给饥饿的投降士兵发放食物。第二天，又把他们集合起来，排列在洛水岸边，让其首领观看，并对樊崇等人说：“是不是对投降后悔呀?现在，放你们各回军营，指挥你们的军队，和我决个胜负。我不想强迫你们投降。”徐宣等人叩头说：“我们出了长安，君臣就商量归降听命，只是老百姓愚昧无知，不能事先告诉他们。现在能够投降，就像走出虎口，回到慈母的怀抱，诚心诚意地欢喜，一点也不后悔。”刘秀不无蔑视地说：“你算是钝刀中的快刀、庸人中的能人了。”刘秀把樊崇等赤眉军将领及其妻子安排在洛阳居住，给了他们田宅。后来，樊崇等欲图再谋反，被刘秀发觉后诛杀。
公孙述，字子阳。王莽天凤年间，任蜀郡太守，以其能而闻名蜀中。新末天下大乱，公孙述亦起兵割据巴蜀。更始二年，刘玄遣益州刺史张忠等带兵万余人来接管巴蜀和汉中，公孙述见蜀地险要，众心又归附于他，故有自立之志，遂使其弟公孙恢在绵竹大败更始诸将，从此，公孙述之名威震益州。
功曹李熊对公孙述说：“方今四海波荡，匹夫横议。将军割据千里，地什汤、武，若奋威德以投天隙，霸王之业成矣。宜改名号，以镇百姓。”此言正合公孙述之心，不久，公孙述在成都自立为蜀王。
蜀地沃野千里，兵精粮足，关中、荆州等地的百姓闻蜀地太平，安居乐业，为躲避战乱，纷纷奔入蜀地，西南夷也遣使纳贡，益州一片兴旺之势。此时，李熊复对公孙述言：“今山东饥馑，人庶相食;兵所屠灭，城邑丘墟。蜀地沃野千里，土壤膏腴，果实所生，无谷而饱。女工之业，覆衣天下。名材竹干，器构之饶，不可胜用，又有鱼、盐、铜、银之利，浮水转漕之便。北据汉中，杜褒、斜之险;东守巴郡，拒扞关之口;地方数千里，战士不下百万。见利则出兵而略地，无利则坚守而力农。东下汉水以窥秦地，南顺江流以震荆、杨。所谓用天因地，成功之资。今君王之声，闻于天下，而名号未定，志士孤疑，宜即大位，使远人有所依归。”经过深思，公孙述遂于公元25年初，在成都即皇帝位，建元“龙兴”。
称帝之后，公孙述派将军侯丹开白水关，北守南郑;将军任满从阆中下江州，东据扞关。于是，公孙述尽有益州之地。更始败亡后，刘秀专事东方，无暇西顾，关中不少豪杰均引兵归奔西蜀，蜀势大振。
公孙述大修营垒，多置车马，操练兵马，西蜀聚甲数十万。除此之外，公孙述还在汉中囤积了大量的粮草，制造十层高的豪华战船，且多刻天下州牧的印章。建武五年(公元29年)，割据荆州的秦丰为刘秀所败，其属下大将延岑和田戎归奔公孙述，延岑被封为大司马，田戎则为翼江王。建武六年(公元30年)，公孙述遣田戎出江关，收拢其旧部，欲取荆州，结果无功而返。
此时，刘秀已经基本统一了东方，开始谋划西北的陇右与蜀中的公孙述了，遂手书公孙述曰：“天下神器，不可力争，宜留三思。”手书的署名为“公孙皇帝”，看来，当时公孙述的势力颇为庞大，连东帝刘秀也承认了蜀帝公孙述。