汉明帝刘庄是光武帝刘秀的四儿子，在其上有长子刘疆。刘庄由新野的阴丽华所生，而刘疆则是定恭王的外孙女郭圣通所生。在这两个女人之间，刘秀倾心的是阴丽华。这时，阴丽华没有生育，郭圣通却有了一个男孩。考虑到传宗接代的责任，阴丽华退让了。建武二年(公元26年)，刘秀立郭圣通为皇后，阴丽华为贵人。同年，刘疆被立为皇太子。
天下还未平定时，刘秀率军征讨彭宠，阴丽华也随军远征。在行军途中，阴丽华怀孕了。建武四年(公元28年)，在元氏，阴丽华生下一个男孩，这就是后来的汉明帝刘庄，当时名叫刘阳，封东海王。
刘阳因是阴丽华所生，所以很得刘秀的宠爱。少年时代，他师从经学大师桓荣学习，十岁时，就能背诵和理解名著《春秋》。刘秀觉得儿子很了不起，简直是神童。
较早在刘秀身边学习和观察政务活动，又增加了刘阳的才干。建武十五年(公元39年)，刘秀下令检查天下的垦田和户口，并命令刺史、太守们逐一汇报。这一天，十二岁的刘阳站在刘秀身后，观察上报官吏的神色。刘秀仔细检查着文书，翻着翻着，在陈留县的吏牍中发现了这样一句话：“颍川、弘农可问，河南、南阳不可问。”刘秀莫明其妙，问下面的官吏们，大家也说不出所以然来。这时，站在刘秀身后的刘阳，得到父亲的准允，站出来说：“河南是首都所在，中央高级官吏都住在这里;南阳是陛下的故乡，陛下的亲戚多居住于此。因此，对这两个地方的田亩数字，负责检查的官员们当然不敢多问。”刘秀恍然大悟，惊叹十二岁的孩子有如此锐利的眼光。于是，有了立刘阳为帝位继承人的打算。
这时，郭皇后由于失宠，心中颇有怨怼，时时对阴丽华和刘秀进行嘲讽，这更促成了刘秀废长立幼的决心。
但皇太子刘疆并没有什么过错，刘秀决心先废黜郭后。建武十七年(公元41年)，刘秀以“怀势怨怼、数违教令”的罪名，废黜了郭皇后，另立阴丽华为皇后。
皇太子刘疆觉得母亲被废，大势已去，不得己上书刘秀，请求让位，出镇藩国。刘秀因为刘疆毕竟没有过错，不忍心批准，刘疆又拜托亲近大臣，为其表白诚心。
刘秀觉得时机成熟了，于建武十九年(公元43年)，下诏封刘疆为东海王，立东海王刘阳为皇太子，改名为庄。这一年，刘庄才十六岁。建武中元二年(公元57年)，刘秀去世，刘庄正式即帝位，是为汉明帝，时年三十岁。
汉家天下在西汉后几位皇帝的时候，大权旁落于外戚手中，最终导致王莽专权篡汉。经过王莽改制和随之而来的社会动乱，国家的礼仪制度遭到破坏。所以，光武帝刘秀去世时，诸王及大臣们前来奔丧毫无法度，朝廷里一片乱哄哄。汉明帝刘庄的兄弟们在宫殿中与皇帝并肩而坐，一点也不把这个新皇帝看在眼里。为了树立威信，汉明帝命令秉性刚直、举止威仪、执法如山的太尉赵熹主持丧事。
赵熹不负重托，仗剑入朝，将与汉明帝坐在一起的诸王，请下殿阶，加入到大臣的行列里，以辨明君臣之别。并且整顿宫卫制度，王国官吏不得随便出入宫禁。
这样，朝廷的秩序才逐步安定下来。此外，汉明帝不论对身边的下级官员，还是对三公九卿，都监督很严，每有过错，当面训斥。因此，永平朝的吏治十分严正，为后世的史家所称道。
不过，对汉明帝以第四子的身份继承大统，兄弟们很不服气。汉明帝的同母弟山阳王刘荆，就伪造大鸿胪郭况(郭皇后弟)的手笔，写信给东海王刘疆，劝其举兵，以取天下。刘疆是胆小怕事之人，忙将送信的使节和信件原本押送到京城洛阳，交给明帝查办。
汉明帝暗中侦知此信系山阳王刘荆所为，为避免激起更大的骚动，明帝将刘荆一案秘而不发;对阴、郭二皇后，汉明帝同等礼敬;对前太子刘疆，汉明帝也关怀备至，其待遇远高于一般的王侯。
在人事上，汉明帝委任开国元勋高密侯邓禹为太傅，同母弟东平王刘苍为骠骑将军，光武朝太尉赵熹保留原职，使宗室、功臣、官僚集团都有了自己的政治代表，增加了政权的稳定力量。与此同时，汉明帝还发布诏令，赐天下民爵，安顿流民，减免刑罚，照顾关怀鳏寡孤独，最大限度地缓和社会矛盾，巩固自己的统治。
汉明帝并非一味采取退让政策，一但其统治巩固，他就开始严厉镇压反对派，强化自己的专制统治。永平十三年(公元70年)发生的楚王英狱，就是汉明帝给诸侯王势力的一次沉重打击。
楚王刘英，是光武帝刘秀与许美人所生。因许美人不得宠，所以刘英也受到冷落，封在僻远之地，封地也很小。当时，佛教渐渐地传入中土，刘英在百般无聊中对佛教产生了兴趣，数次访求佛法，希望仗佛氏灵光，佑护己身。这一年，有一个叫燕广的人到朝廷上书，弹劾刘英与渔阳人王平、颜忠等借信奉佛教为名，造作图书，图谋不轨。
汉明帝得到报告，马上命令宗正(管理皇族事务的中央官员)派员查证。派出去的官员不久汇报说，楚王刘英招集奸猾，捏造图谶，图谋篡位，罪证确凿，请求判处刘英死刑。
汉明帝宣布剥夺楚王刘英的王爵，命其迁往丹阳泾县。刘英行至丹阳，自杀身死。同案犯颜忠、王平在洛阳狱中由于受不住狱吏的严刑拷打，胡乱招供，牵连许多无辜。这些人中，有隧乡侯耿建、郎陵侯臧信、护泽侯邓悝、曲成侯刘建等。这四人，与颜忠、王平素昧平生，互不认识，但汉明帝这时已把往日对宗室诸王隐忍的仇恨倾注在楚王英狱上。所以，对颜忠、王平所招的人，不分罪证是否成立，一律穷治，下面的官员奉承上意，造成了众多的冤狱。后经侍御史寒朗的谏阻，使汉明帝顿然清醒，改弦更张，亲临洛阳监狱查核案情，释放无辜千余人，使朝野安定了下来。