崇祯十三年江南遭大水，十四年有旱蝗并灾，十五年持续发生旱灾和流行大疫。地方社会处在十分脆弱的状态，盗匪与流民并起，各地民变不断爆发。为剿流寇，明思宗先用杨鹤主抚，后用洪承畴，再用曹文诏，再用陈奇瑜，复用洪承畴，再用卢象升，再用杨嗣昌，再用熊文灿，又用杨嗣昌，十三年中频繁更换围剿闯军的将领。这其中除熊文灿外，其他都表现出了出色的才干。然皆功亏一篑。李自成数次大难不死，后往河南聚众发展。
此时北方皇太极又不断骚扰入侵，明廷苦于两线作战，每年的军费“三饷”开支高达两千万两以上，国家财政早已入不敷出，缺饷的情况普遍，常导致明军内部骚乱哗变。加上明思宗求治心切，生性多疑，刚愎自用，因此在朝政中屡铸大错：前期铲除专权宦官，后期又重用宦官，《春明梦余录》记述：“崇祯二年十一月，以司礼监太监沈良住提督九门及皇城门，以司礼监太监李凤翔总督忠勇营”;后金反间计，杀袁崇焕。
随着局势的日益严峻，明思宗的滥杀也日趋严重，总督中被诛者7人，巡抚被戮者11人。明思宗亦知不能两面作战，私底下同意议和。但明朝士大夫鉴于南宋的教训，皆以为与满人和谈为耻。因此明思宗对于和议之事，始终左右为难，他暗中同意杨嗣昌的议和主张，但一旁的卢象升立即告诉皇帝说：“陛下命臣督师，臣只知战斗而已!”，明思宗只能辩称根本就没有议和之事，卢象升最后战死沙场。明朝末年就在和战两难之间，走入灭亡之途。
崇祯十五年(1642年)，松山、锦州失守，洪承畴降清，崇祯又想和满清议和而和兵部尚书陈新甲暗中商议计划，后来陈新甲因泄漏议和之事被崇祯处死，与清兵最后议和的机会也破灭了。崇祯十七年(1644年)明朝面临没顶之灾，明思宗召见阁臣时悲叹道：“吾非亡国之君，汝皆亡国之臣。吾待士亦不薄，今日至此，群臣何无一人相从?”在陈演、光时亨等反对和不愿负责之下未能下决心迁都南京。事后崇祯指责光时亨：“阻朕南迁，本应处斩，姑饶这遭。”后来崇祯再次跟李明睿和左都御李邦华复议南迁的计划，并要大学士陈演担当责任，陈演不愿，不久后被罢职。第二次南迁计划失败后，崇祯让驸马巩永固代口要求重臣守京师，并以“圣驾南巡，征兵亲讨”为由出京，诸臣唯恐因皇帝不在京城而变成农民军发泄怒火的替死鬼，故依然不让崇祯离京。
此时，农民军起义已经十多年了，从北京向南，南京向北，纵横数千里之间，白骨满地，人烟断绝，行人稀少。崇祯帝召保定巡抚徐标入京觐见，徐标说：“臣从江淮而来，数千里地内荡然一空，即使有城池的地方，也仅存四周围墙，一眼望去都是杂草丛生，听不见鸡鸣狗叫。看不见一个耕田种地之人，像这样陛下将怎么治理天下呢?”崇祯帝听后，潸然泪下，叹息不止。于是，为了祭祀难民和阵亡将士和被杀的各位亲王，崇祯帝便在宫中大作佛事来祈求天下太平，并下诏罪己诏，催促督师孙传庭赶快围剿农民军。
崇祯十六年正月，李自成部克襄阳、荆州、德安、承天等府，张献忠部陷蕲州，明将左良玉逃至安徽池州。崇祯十七年(1644年)三月一日，大同失陷，北京危急，初四日，崇祯任吴三桂为平西伯，飞檄三桂入卫京师，起用吴襄提督京营。六日，李自成陷宣府，太监杜勋投降，十五日，大学士李建泰投降，李自成部开始包围北京，太监曹化淳说：“忠贤若在，时事必不至此。”三月十六日，昌平失守，十七日，围攻北京城。三月十八日，农民军以飞梯攻西直、平则、德胜诸门，守军或逃、或降。下午，曹化淳开彰仪门(一说是十九日王相尧开宣武门，另张缙彦守正阳门，朱纯臣守朝阳门，“一时俱开，二臣迎门拜贼，贼登城，杀兵部侍郎王家彦于城楼，刑部侍郎孟兆祥死于城门下”)，李自成军攻入北京。太监王廉急告皇帝，思宗在宫中饮酒长叹：“苦我民尔!”太监张殷劝皇帝投降，被一剑刺死。明思宗命人分送太子、永王、定王到勋戚周奎、田弘遇家。又逼周后自杀，手刃袁妃(未死)、长平公主(未死)、昭仁公主。
然后思宗手执三眼枪与数十名太监骑马出东华门，被乱箭所阻，再跑到齐化门(朝阳门)，成国公朱纯臣闭门不纳，后转向安定门，此地守军已经星散，大门深锁，太监以利斧亦无法劈开。三月十九日拂晓，大火四起，重返皇宫，城外已经是火光映天。此时天色将明，崇祯在前殿鸣钟召集百官，却无一人前来，明思宗说：“诸臣误朕也，国君死社稷，二百七十七年之天下，一旦弃之，皆为奸臣所误，以至于此。”最后在景山歪脖树上自缢身亡，死时光着左脚，右脚穿着一只红鞋。时年33岁。身边仅有提督太监王承恩陪同。上吊死前于蓝色袍服上大书：“朕自登基十七年，虽朕凉德藐躬(也有一说薄德匪躬)，上干天咎，致逆贼直逼京师，然皆诸臣误朕也。朕死，无面目见祖宗于地下，自去冠冕，以发覆面。任贼分裂朕尸，勿伤百姓一人。”三月二十一日尸体被发现，大顺军将明思宗与周皇后的尸棺移出宫禁，在东华门示众，“诸臣哭拜者三十人，拜而不哭者六十人，余皆睥睨过之”，梓宫暂厝在紫禁城北面的河边。
明思宗死后，自杀官员有户部尚书倪元璐、工部尚书范景文、左都御史李邦华、左副都御史施邦曜、大理寺卿凌义渠、太常寺卿吴麟征、左中允刘理顺、刑部右侍郎孟兆祥等，驸马都尉巩永固全家自杀，太监自杀者以百计，战死在千人以上。宫女自杀者三百余人。绅生生员等七百多家举家自杀。四月四日，昌平州吏赵一桂等人将崇祯与皇后葬入昌平县田贵妃的墓穴之中，清朝以“帝体改葬，令臣民为服丧三日，谥曰庄烈愍皇帝，陵曰思陵”。