在中国国家图书馆，保存着历经几百年沧桑的《永乐大典》，不过专家们发现这些《永乐大典》都有一些共同的特征，从纸张看，这些《永乐大典》用的是嘉靖时期的皮纸。而且每本书的书后都注明了当时的重录官员，而这些官员都是明朝嘉靖皇帝时期的官员，从中我们可以知道，这些《永乐大典》并非正本，而是明朝嘉靖时期的抄本。
人们习惯于把永乐年间的第一个版本称作正本，把嘉靖年间的重录本称作副本，也就是说，现在见到的所有《永乐大典》都是明朝嘉靖时期的副本。而永乐大典正本至今一卷也没有发现，并且其下落也一直不见准确的记载。因此永乐大典正本下落之谜称之为“中国书籍史上的最大疑案”。
关于永乐大典正本的第一种说法，毁于清乾清宫大火说。
乾隆九年至四十年间，清政府曾对宫中藏书清理过，所有善本典籍全部集中在一起，编成了《天禄琳琅书目》。《永乐大典》是书籍中的庞然大物，又有一万多册，假如正本在乾清宫，是极容易发现的，怎么可能不编入《天禄琳琅书目》?
史书中关于乾隆时期曾经大规模查访《永乐大典》的记载似乎也质疑了《永乐大典》正本毁于乾清宫大火的真实性。
乾隆年间编辑《四库全书》时，曾经在宫里宫外都查找过《永乐大典》，可是一本也没有找到。如果当时的正本放在乾清宫，又何必在皇宫里里外外巡查副本呢?
关于永乐大典正本失踪的第二种说法，是被李自成给焚毁掉了。
崇祯十七年4月29日，李自成在北京称帝后，就匆匆撤离了北京。他将怒火发泄在京城这些几百年的宫殿与城楼上，下令放火烧毁。在这人人自危的乱世，没有谁会去想着一部书的存在与命运。《永乐大典》正本是不是因此全部化为灰烬了呢?
比李自成更早的明朝太监都不知道《永乐大典》正本到底放在哪里，又如何能证明李自成焚烧的就是《永乐大典》正本呢?这种说法只不过是一种猜测。
尽管对永乐大典正本下落的说法不一，但有一个事实，那就是几百年间永乐大典正本从来没现世过。在明末清初前，就已经成为中国文化史、书籍史上最大的谜团。
以记录史实著称的《明世宗实录》中，对《永乐大典》有这么一段记载：上初年，好古礼文之事，时取探讨，殊宝爱之。《永乐大典》是嘉靖皇帝殊宝爱之的珍品，嘉靖三十六年，宫中发生火灾，嘉靖立即命左右登上文楼，抢运出《大典》，一夜之中就下谕三四次，焦急失态，可见嘉靖对《永乐大典》有多看中。
值得注意的是，嘉靖皇帝最器重的文官徐阶就已经向他表明，重录无法很快完成，只能对本抄写。嘉靖帝明确强调，重录是为了两处收藏。在《明实录》中有关嘉靖丧葬和《永乐大典》重录两件事的大量记载中，发现了几个一直以来不为人所注重的日期。嘉靖四十五年(1567年)十二月十四日，嘉靖皇帝驾崩，享年60，在位45年。三月十七日嘉靖帝入葬永陵。四月十五日，隆庆帝赏赐重录《永乐大典》成者，《永乐大典》副本抄完，是在隆庆元年四月，而嘉靖已于上一年十二月崩。看来另存的他处究竟在哪里，似乎和嘉靖皇帝没有关系。
研究者发现，礼仪日程表明，嘉靖皇帝是在死后三个月才下葬，此时已经到了隆庆元年三月，而新皇帝表彰抄写人员的日期，是在隆庆元年四月，但在并不是抄录完成的最后日期。所谓抄录完成的日子应该是在四月之前，这么看来嘉靖帝下葬和副本重录完成在时间上更加靠近了。可是却从此时期，永乐大典正本不知去向。
嘉靖的丧葬和正本失踪如此巧合，这难道真的是巧合?嘉靖帝比任何人都更珍爱《永乐大典》，他对《永乐大典》的重录如此关注，却又给后人留下了暧昧的两处收藏。在嘉靖下葬之后，《永乐大典》正本也从此销声匿迹。
对中国古代帝王而言，死后带走自己喜爱的东西，都会选择陪葬的方式。永陵，历时十二年修建完成，是十三陵中最大的一座。嘉靖帝修建如此大规模的永陵，是否在环境上对珍藏的永乐大典正本作了充分考虑呢?
永乐大典正本是否是嘉靖帝的陪葬物品，在打开永陵地宫前只能是一个合理的猜想。如果永陵确实保存有《永乐大典》，经过几百年的时间，是否依然保存完好?
对于消失了几个世纪的《永乐大典》，或许还存在更多未解之谜等待人们去追寻。