史可法为崇祯元年（1628年）进士，任西安府推官。后转平各地叛乱。
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北京城被攻陷后，史可法拥立明福王（弘光帝），继续与清军作战。官至督师、建极殿大学士、兵部尚书。
弘光元年（1645年），清军大举围攻扬州城，不久后城破，史可法拒降遇害，尸体不知下落。史可法死后，扬州梅花岭一带有许多号称是史可法的军队，所以当时有史可法未死的说法。南明朝廷谥之为“忠靖”。清高宗追谥为“忠正”。其后人收其著作，编为《史忠正公集》。
1645年5月20日，中国明末政治家、民族英雄史可法逝世
弘光元年（清顺治二年，1645年）四月，多铎兵围扬州。当时，有谣传称许定国军要来歼灭高家军，扬州城中士民全都砸坏城门外出逃命，大小船只为之一空。史可法传檄诸镇发兵援救，刘泽清北遁淮安降清，仅刘肇基等少数兵至，防守见绌。此时多尔衮劝降，史可法致《复多尔衮书》拒绝投降。
四月十七日，清军进至距离扬州二十里处下营，次日兵临城下。史可法“檄各镇援兵，无一至者”。四月十九日，高杰部提督李本深率领总兵杨承祖等向清豫亲王多铎投降，广昌伯刘良佐也率部投降；史可法于扬州西门楼写下四道遗书给他的家人，在他死后，希望夫人和他一起以身殉国，愿归葬钟山明太祖孝陵之侧。
四二十一日，总兵张天禄、张天福带领部下兵马投降，随即奉多铎之命于二十四日参加攻取扬州。扬州城里只有总兵刘肇基部和何刚为首的忠贯营，兵力相当薄弱。由于城墙高峻，清军的攻城大炮还没有运到，多铎派人招降史可法、淮扬总督卫胤文，遭到严词拒绝。
四月二十一日，甘肃镇总兵李栖凤和监军道高歧凤带领部下兵马四千入城，两人的意思却是劫持史可法，以扬州城投降清朝。史可法毅然说道：“这是我殉国的地方，你们打算做什么，如何想要富贵，请你们自便。”李栖凤、高歧凤见无机可乘，于四月二十二日率领所部并勾结城内四川将领胡尚友、韩尚良一道出门降清。
史可法以倘若阻止他们出城投降恐生内变为理由，听之任之，不加禁止。四月二十四日，清军以红衣大炮攻城。入夜扬州城破，史可法自刎，被众将拦住。众人拥下城楼，大呼曰：“我史督师也﹗”被擒住后，史可法拒绝投降而被杀。
清军占领扬州以后，多铎以不听招降为由，下令屠杀扬州百姓。屠杀延续了十天，死亡逾八十万人，史称“扬州十日”。尸骨堆积如山，史可法遗体难以辨认，不知下落，一年后，其义子史德威以袍笏招魂，将其衣冠葬于扬州城天甯门外梅花岭。
后来全祖望曾写《梅花岭记》描述此事。史可法殉国后，南明赠谥“忠靖”。清乾隆三十七年（1772年），清廷赠史可法谥“忠正”。