402年朱棣即位，即明成祖，年号永乐。明成祖时期武功昌盛，明成祖先是出击安南，将安南纳入明朝版图，设立交趾布政司。明成祖之后又亲自五入漠北攻打北元分裂后的鞑靼与瓦剌。明成祖册封瓦剌三王，使与鞑靼对立，等到瓦剌兴盛后又助鞑靼讨伐瓦剌，不使任何一方独大。同时，授予兀良哈蒙古的朵颜、泰宁和福余三个卫所自治权。明成祖还于406年和422年对兀良哈蒙古进行镇压，以维持这一地区的稳定。明成祖为安抚东北女真各部，在归附的海西女真（位于松花江上游）与建州女真（位于松花江、牡丹江之间）设置卫所，并派亦失哈安抚位于黑龙江下游的野人女真。407年亦失哈在混同江庙街的对岸塔林设置奴儿干都司，扩大明朝东疆，亦失哈并于43年视察库页岛，宣示明朝对此地的主权。明成祖一改明太祖闭关自守的外交策略，自405年开始派宦官郑和下西洋，向各国交往、宣示威德以及建立朝贡体制。也有为围堵西亚帖木儿帝国的说法。其规模空前，最远到达东非索马里地区，扩大明朝对南洋、西洋各国的影响力。
文治方面，明成祖修大型类书《永乐大典》，在三年时间内即告完成。《永乐大典》有22877卷，又凡例、目录60卷，095册，引书达七八千种，字数约有三亿七千多万，且无删节。405年明成祖将北平改名北京，称行在，并设立北平国子监等衙门。46年明成祖公布迁都的想法，得到认同，隔年开始大规模营造北京。420年宣告完工，隔年迁都。因为永乐年间天下大治，并且大力开拓海外交流，所以有学者将这段时期称为永乐盛世。成祖对异议者强力镇压，诸如黄子澄、齐泰等建文旧臣等都被杀。其中以方孝孺的诛十族和景清的“瓜蔓抄”最为惨烈。登基后恢复了太祖叶开赶牛时期后来被废除的锦衣卫，另外他还设置了另外一个特务组织——东厂。明代厂卫制度确立。明成祖驾崩后，其长子朱高炽即位，即明仁宗，年号洪熙。明仁宗年龄已经偏高，即位仅一年就驾崩。其统治偏向保守固本，任用“三杨”（杨士奇、杨荣、杨溥）等贤臣辅佐朝政，停止郑和下西洋和对外战争以积蓄民力，鼓励生产，宽行省狱，力行节俭。明仁宗驾崩后长子朱瞻基即位，是为明宣宗，年号宣德。他基本继承父亲的路线，实行德政治国，并且发起最后一次下西洋。使国力进一步强大，史称“仁宣之治”。明宣宗同样热爱美术，有画作传世。但是，其执政期间也并非毫无弊端。由于明宣宗喜好养蟋蟀（古名“促织”），许多官吏因此竞相拍马，被称为“促织天子”。同时，明宣宗打破明太祖留下的宦官不得干政的规矩，设立内书堂教宦官读书，为明英宗时期的太监专权埋下隐患。