郎廷佐，关宁人（今辽宁省北宁市）人，为汉军镶黄旗。他的父亲是的秀才，于天命七年（1622年）降清，后因功得三等轻车都尉世职。郎廷佐历任国史院侍读、秘书院学士，江西巡抚、福建总督等，十二年至七年为江南江西总督，康熙四年恢复旧制，成为了大清第一任两督。
郎廷佐身处明清变革之际，清入关后，政局动荡，战乱频频，因此他的大半生始终不离阵前马上。而郎廷佐以其对之耿耿忠心，奋勇征战，取得了赫赫的战功。
顺治三年（1646年），郎廷佐以国史院侍读跟随肃亲王进军四川，征讨。顺治六年，又随英亲王阿济格讨伐在山西倒戈反清的大同镇总兵麦瓖。顺治十一年，时任江西巡抚的郎廷佐派兵剿灭了侵扰饶州、广信间的土匪洪国柱等人。
不过，郎廷佐最大的功劳却是顺治十年的江宁保卫战。清军进入江南后，南明政权倾覆，明朝的残余势力在大顺、大西农民军余部的支持下，先后在战场上掀起了几个抗清复明的高潮。而闽南、粤东一带的与浙东的鲁王旧臣张名振、部密切合作，一再袭扰长江中下游地区，严重威胁清军在江南的立足，清廷更是深以清原一中贴吧为患。
顺治十五年，清兵大举进攻西南地区的大西军部，郑成功、张煌言为了
解救与自己休戚相关的西南地区的危局，举兵进攻浙江沿海，准备进入长江，因在海上遭遇飓风，于次年六月再次大举北伐。、率17万水陆大军，于崇明岛登陆后，七月军至焦山，袭破瓜洲，攻克长江门户镇江，进围江宁。时任两督的郎廷佐正驻守在江宁，当时江宁城中守军总兵力不过三万人，城大兵少，难于守御，抵抗十分困难。
其实，早在这一年的二月，郎廷佐因巡视江海防务之后就像朝廷密过海防机宜，他指出：“郑成功拥众囤聚海岛，早晚必将再次举兵侵犯江南，而江南省兵数不多，且水师舟船未备，请求调发相邻各省精兵以增强防御力量。”但是朝廷却没有重视，始终没有批准他的请求。
郑成功大军降至，形势危急，郎廷佐镇定自若，他一面施展缓兵之计，向郑功成假意请降，却又提出按大清旧律，守城30天城池易手方不加罪守城将士及其家小为由，请求宽限30天，郑成功信以为真，于是屯兵城下，旷日持久，一拖就是两个月，没有全力组织攻城。
另一方面，郎廷佐紧急向临近各省调兵，等到各路援军赶到之时，他又利用郑成功部斗志松弛的大好时机，突开城门，纵兵奇袭，取得胜利。此役，郎廷佐擒获郑军提督甘辉、总兵、郭良玉等，并烧毁水师船只五百余艘，郑成功兵败，返回厦门。江宁得以保全、长江得以肃
清，清廷在江南的统治得以维持，郎廷佐之功赫然居首。三藩之乱爆发后，福建总督范承谟被南王杀害，十三年（1674年），与耿精忠为姻亲的郎廷佐受命继任为福建总督。郎廷佐临行时上疏：“臣孙虽为耿精忠胞弟之婿，然臣誓不与逆贼俱生，愿力疾前驱，歼除叛寇。”
因福建当时在耿精忠之手，郎廷佐进至浙江后，随康亲王杰书暂驻华，参与筹划平叛之策，多有贡献。直至康熙十五年六月，郎廷佐病逝于军旅之中，真可谓是马革裹尸了。