按照穆宗的临终嘱托三辅臣即高拱、张居正、高仪三人来辅佐万历小皇帝，高拱是外廷的顾命大臣中排名最前的；在宫中，小皇帝自然还得依靠冯保。辽宁工业大学一卡通但是，冯保与高拱的关系非常恶劣。
此前，司礼监几次掌印太监职位空缺，高拱先后推荐了陈洪、孟冲，就是不愿让冯保做掌印太监。冯保此人知书达礼，又喜爱琴棋书画，很有涵养，所以很受穆宗的喜爱。冯保利用皇权更迭之间的权力真空，轻松地通过一道遗诏，就驱走了孟冲，自己做了掌印太监。
但是，就高拱来说，对冯保自然是必欲除之而后快。在高拱的授意下，工科都给事中程文、吏科都给事中雒遵、礼科都给事中陆树德都开始弹劾冯保。由此，一场政治斗争势必不免。斗争中，冲突双方是冯保和高拱，而张居正表面上是帮助高拱的。但是，实际上，张居正与冯保关系非常密切，早就预谋赶走高拱了。
1572年（隆庆六年）六月十六日，冯保就利用高拱曾经说过的“十岁太子如何治天下”一语把自视甚高、性格粗直的高拱赶离京城。高拱一走，高仪也惊得呕血三日而亡。三位内阁顾命大臣中只剩下张居正一人，担当辅弼小皇帝的重任。从此以后，万历朝的前10年，小皇帝的生活基本上是受三个人的规范：一个是自己的母亲慈圣李太后，一个是司礼监掌印太监冯保，一个是内阁大学士张居正。
冯保在宫中，被皇帝称作“伴伴”、“大伴”。万历小皇帝对于冯保非常畏惧。每次万历小皇帝与小太监玩的时候，看到冯保来了，就正襟危坐，说：“大伴来了。”冯保的职责不但是对皇帝实行 一般的教育，有时还要代皇帝朱批。因此，他与张居正之间的联系要紧密一些。实际上，正因为内有冯保，外有张居正，万历初年的新政才能顺利地推行。
张居正对于小皇帝是无比忠心，对于小皇帝的辅导和关怀，也是无微不至的。他为皇帝安排了详尽的视朝和讲读的日程表。大至朝廷用人之道，小至宫中的一些小节，张居正都要细细地与皇帝说。
有一次，小皇帝想搞一次元宵灯火，张居正就说：“将灯挂一些在殿上，就可以尽兴了。不需要再搞什么灯棚。接下来的几年还要有许多大事，例如皇上的大婚、潞王的出阁，每件事都要花很多钱，天下民力有限，还是节省一点好。”小皇帝倒也知趣，说：“朕极知民穷，按先生的话办吧。”小皇帝对于张居正，也是非常的尊敬，从来不称名道姓，而是称“先生”，所下的诏令，凡提及张居正时，都写“元辅”。
1574年（万历二年） 五月八日 ，皇帝在讲读完毕之后，听说张居正腹痛，就亲手调制了一碗辣面，并要次辅吕调阳陪着张居正一块吃，其意图是要以辣热攻治腹痛。小皇帝对于张居正也充满人情味。他听说张居正的父母都还健在，非常高兴，赐给两位老人很多的东西。
万历朝的前10年，在小皇帝的支持下，张居正在政治上、经济上进行大刀阔斧的改革，政府面貌焕然一新，对于改善明王朝的经济状况，有非常大的成效。10年间，除了国家财富的激增之外，小皇帝也成长为近20岁的青年。
张居正由于操劳国事，过度疲劳，和个人生活的奢侈靡烂，纵欲过度，于1581年（万历九年）七月患病。据说张居正在冬天的时候，头上不敢戴貂皮帽，就是因为热气上冲于头，因此当时一些学者像王世贞、沈德符，都推断张居正喜欢服用春药，以致热气向下或向上发散。但是从万历九年到万历十年间，张居正一直没有请假，坚持办公。1582年二月，张居正旧病复发，虽然屡经名医医治，但是张居正自己也知道，自己“精力已竭”，“不过行尸走肉耳”！
1582年（万历十年）六月二十日，一代名臣张居正终于病逝。神宗为之辍朝一天，给予张居正崇高的待遇：谥文忠，赠上柱国衔，荫一子为尚宝司丞，赏丧银500两。
张居正死后，万历皇帝开始亲政。然而，两年之后的1584年（万历十二年）八月，神宗在都察院参劾张居正的奏疏中批示道：“张居正诬蔑亲藩，侵夺王坟府第，箝制言官，蔽塞朕聪。……专权乱政，罔上负恩，谋国不忠。本当断棺戮尸，念效劳有年，姑免尽法追论。”这时候的张居正一家，已经被抄家。张府人口，一些老弱妇孺因为来不及退出被封闭于张府，饿死十余口；张居正的长子张敬修留下了一份“丘侍郎（橓）、任巡按，活阎王！你也有父母妻子之念……何忍陷人如此酷烈”的遗书，自缢身亡；张居正80岁的老母还是在首辅大学士申时行的请求下才留有一所空宅和10顷田地。
张居正恐怕生前绝对不能想到，他死后竟然会遭到一手扶持的神宗如此无情的惩处！神宗这种一百八十度的态度转变，显然是他长久地处于张居正的约束之下的心理变态后的大发泄。
而张居正的政治悲剧，原因有很多方面：
首先，张居正过度自信，没有给皇帝足够的自信，威权震主，最后才引来了皇帝的报复。
其次，张居正执政的时期过于专权，得罪的官员太多。被张敬修骂作活阎王的丘橓即其一。丘橓，诸城人，性格刚直，好争论。隆庆年间罢官在家。神宗初年，很多言官向朝廷推荐丘橓。但张居正很厌恶他，没让他重新出来做官。神宗深知这层关系，等张居正死后，特派丘橓跟太监张诚去抄张家。丘橓用法酷烈，不免有公报私仇的嫌疑。
张居正夺情一事，也开罪了许多正直的士大夫。禁讲学一事，又开罪了许多知识分子。
最后，张居正对于慈圣皇太后的父亲李伟等人，没有给予充分的方便，以致神宗清算张居正时，慈圣皇太后并没有为张居正说话。如此看来，张居正是一个极自信的人，所以不能虚己待人，而是过于刻毒专制。所以，招来报复，某种层面上来说是咎由自取。但是，对于神宗来说，清算张居正是自己开始亲政的基础，推倒张居正，也就树立了皇帝自己的权威。