胡惟庸谋反案，是明太祖开国以后杀戮功臣案件中最严重的一桩政治案件。
胡惟庸是在和州时就跟随明太祖打天下的，是明朝的开国功臣之一。他有办事才能，又善于揣摩明太祖的心思，办事小心谨慎，所以地位一天比一天高，由县主簿（知县副职）做到知县、太常寺卿（礼部官员）、中书省参知政事。尽管刘伯温曾对明太祖批评过他，说他是一匹顽劣的牛犊，只会把车拉翻，明确反对让他做宰相，明太祖还是将宰相的职位授给了他。
做了宰相的胡惟庸，逐渐得意忘形，不再谨小慎微，官员的升降，案犯的生杀等等大事，他不再一一向明太祖禀报，而是独断专行。京城内外官员送来的奏章，凡是有不利于他的内容的，他就私自拦下，不模拟人生3罪恶都市报到明太祖那里。他还收下各地官员无数的贿赂。然而，世上没有不透风的墙，明太祖渐渐有所耳闻。
公元１３７９年，占城国（今越南南部）使臣来到北京朝贡，胡惟庸不向明太祖报告，自行接待。宫内太监发现后，立即奏告明太祖。太祖大怒，严厉追究胡惟庸及六部长官的责任。第二年，又有人告发胡惟庸有造反的阴谋，朱元璋越加愤怒，不但处死了胡惟庸及其全家，还诛杀了与胡惟庸有牵连的大大小小的官员及他们的家属，达一万五千多人。
被胡惟庸案件牵连的最有名望的开国功臣，还有宋濂与李善长。
宋濂是浙江人，公元１３５９年就跟随明太祖，一向被重用，做到大学士，当过太子的老师。明太祖一向尊称他为宋先生；他侍奉明太祖也很谨慎小心。有一天上朝，明太祖突然问他：“你昨晚喝过酒吗?请的是哪几位客人?”宋濂果然在昨天夜里请过几个朋友，便一一照实回答。明太祖听了很满意。因为他已经派锦衣卫的特务秘密侦察过，知道宋濂所讲全为实情，是忠于他的。宋濂六十八岁告老还乡，明太祖给了很高的礼仪。可是，胡惟庸案追查到了他的孙子宋慎时，宋濂也被明太祖派人从家乡抓到应天，准备处死。
明太祖的妻子马皇后她听说她所敬重的宋先生将被处死，难过极了。她一再劝说明太祖：“宋先生住在乡下，怎么知道他孙子做的事呢?饶他一条老命吧!”
明太祖与马皇后感情很好，终于赦免宋濂的死罪，但还是没有完全放过这个七十多岁的老人，下旨将他充军到四川茂州（今四川茂县）。宋濂最终死在充军的途中。
李善长是明朝开国的头号功臣，明太祖曾称他是自己的萧何。封爵时，明太祖又赐给他丹书铁券两道，可免死罪。可是胡惟庸案过了十年，又被翻了出来，追查到李善长，说他与胡惟庸关系密切，对谋反的阴谋知情不报，罪同谋反。李善长与他的全家七十多口人，也全被杀了。
公元１３９３年，又发生大将军蓝玉谋反案。蓝玉多次带兵出关征讨元朝残余势力，曾打到捕鱼儿海（又名清水泊，今内蒙古自治区新巴尔左旗西南中蒙边境上的贝尔湖），俘虏过元主的弟弟与吴王等，战功卓著，被封为凉国公。但他自以为功劳大，对明太祖傲慢无礼，明太祖早就不满他的行为。另外，还有人早就告发蓝玉与胡惟庸的谋反有牵连。但明太祖因蓝玉正带兵在前线打仗，没有追究。这年又有人告发蓝玉在府中埋伏士兵，意图政变。明太祖立即派锦衣卫人员逮捕蓝玉，诛灭九族。这次大狱，丢掉性命的将近两万人。
为了巩固皇帝的权威，明太祖索性废除了宰相这一职位，将宰相的权力分散到吏、礼、户、兵、刑、工六部，由六部尚书（六部长官）直接向皇帝负责；又将掌管军队的大都督府分为左军、右军、中军、前军、后军五个都督府，分散兵权。五军都督府平时负责训练士兵，战时的军队调动与出征则由皇帝直接指挥。皇帝的专制权力，达到空前的集中。
经过几次有意识的、大规模地屠杀，明初的功臣宿将，差不多被杀干净了。有一次，他与他孙子朱允炆（ｗéｎ）聊天，朱允炆问：“爷爷，你为什么不可以少杀些人?”他说：“我这是替你除掉荆棘哩。”
但是，他没有料到，争夺朱家天下的惨祸，不是出于权大势重的功臣，而是出于朱家的亲人。